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    本發明係關於一種(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-(4-{甲基-[4-(4-甲基-3-側氧基-哌嗪-1-基)-反式-環己基甲基]-胺基}-苯基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮之結晶型，其適用於治療與p53或其變異體分別與MDM2及/或MDM4或其變異體之間的交互作用相關之疾病或病症。
    公开号:TW201302725A
    申请号:TW100142392
    申请日:2011-11-18
    公开日:2013-01-16
    发明作者:Joerg Berghausen；hai-xia Ren
    申请人:Novartis Ag；
    IPC主号:C07D401-00
    专利说明:
    MDM2/4及P53交互作用抑制劑之結晶型
    本發明係關於一種(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-(4-{甲基-[4-(4-甲基-3-側氧基-哌嗪-1-基)-反式-環己基甲基]-胺基}-苯基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮之結晶型，其適用於治療與p53或其變異體分別與MDM2及/或MDM4或其變異體之間的交互作用(尤其係與MDM2及/或MDM4或其變異體結合)相關之疾病或病症；一種製備該結晶型之方法；包含該結晶型之醫藥組合物；該結晶型於治療疾病或病症(包括治療及/或預防)之用途及其使用方法；及/或如下所指定之相關標的物。
    p53係指名稱為TP53、p53、TP73、p73、TP63、TP73L、p63之所有基因及/或其所編碼之蛋白質。MDM2係指名稱為MDM2、Mdm2、HDM2、Hdm2之所有基因及/或其所編碼之蛋白質。MDM4係指名稱為MDM4、Mdm4、HDM4、Hdm4、MDMX、MdmX、HDMX、HdmX之所有基因及/或其所編碼之蛋白質。
    已知蛋白質p53為腫瘤抑制蛋白，其有助於控制細胞完整性並藉由啟動(除其他回應以外)生長停滯或細胞凋亡(受控細胞死亡)，避免永久性損傷細胞之增殖。p53之介導作用在於其係可調節諸多調節(例如)細胞週期及細胞凋亡之基因之轉錄因子。因此，p53係重要的細胞週期抑制劑。此等活性受MDM2(p53腫瘤抑制劑之重要負調控劑)嚴格控制。「MDM2」(源自致癌基因「鼠雙微粒體2」)係指該基因及由該基因所編碼之蛋白質之名稱。MDM2蛋白質係用作識別p53腫瘤抑制劑之N末端轉活化域(TAD)且因此介導p53之泛素依賴性降解的E3泛素連接酶，及p53轉錄活化之抑制劑。
    最初自轉化小鼠細胞系選殖編碼MDM2蛋白質之原始小鼠致癌基因。此蛋白質之人類同源物隨後被識別且有時亦被稱為HDM2(表示「人雙微粒體2」)。進一步支持MDM2作為致癌基因之作用，已顯示若干人類腫瘤及增生性疾病類型具有增加之MDM2濃度，該等類型尤其包括軟組織肉瘤、骨癌(例如骨肉瘤)、乳腺瘤、膀胱癌、李佛美尼(Li-Fraumeni)症候群、腦腫瘤、橫紋肌肉瘤及腎上腺皮質癌及類似者。屬於MDM2家族之另一蛋白質係MDM4(亦被稱為MDMX)。
    因此，可在諸多增生性疾病中發現MDM2/p53比例之失調，此係由於(例如)受影響細胞中之突變、多態性或分子缺陷所致。MDM2由於其所述作用而可抑制腫瘤抑制蛋白p53之活性，因此導致p53之腫瘤抑制活性之損失且抑制阻止細胞失控增殖的調節機制。因此，可發生失控增殖，從而導致腫瘤、白血病或其他增生性疾病。
    本文所提及之MDM2/p53交互作用抑制包括本文之MDM2/p53交互作用及/或MDM4/p53交互作用，尤其係Hdm2/p53及/或Hdm4/p53交互作用。
    需要一種(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-(4-{甲基-[4-(4-甲基-3-側氧基-哌嗪-1-基)-反式-環己基甲基]-胺基}-苯基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮之結晶型，其可用於提供用於治療與MDM2/p53交互作用相關之疾病或病症之醫藥組合物。
    已發現如本文所述之(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-(4-{甲基-[4-(4-甲基-3-側氧基-哌嗪-1-基)-反式-環己基甲基]-胺基}-苯基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮硫酸鹽之結晶型I相比於游離鹼非晶型，顯著改善加工特性，並改善溶解性及安定性。
    在一實施例中，提供一種(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-(4-{甲基-[4-(4-甲基-3-側氧基-哌嗪-1-基)-反式-環己基甲基]-胺基}-苯基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮硫酸鹽之結晶型。特定言之，該硫酸鹽係硫酸氫鹽。
    在另一實施例中，提供一種(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-(4-{甲基-[4-(4-甲基-3-側氧基-哌嗪-1-基)-反式-環己基甲基]-胺基}-苯基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮硫酸氫鹽之結晶型，其具有包括以下峰之粉末X射線繞射圖(使用Cu Kα輻射)：18.8、21.3及22.7° 2θ角(誤差+/- 0.2°)。
    在另一實施例中，本發明提供一種(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-(4-{甲基-[4-(4-甲基-3-側氧基-哌嗪-1-基)-反式-環己基甲基]-胺基}-苯基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮硫酸氫鹽之結晶型，其具有與本文圖1或圖2中所示之粉末X射線繞射圖實質上相同之粉末X射線繞射圖(使用CuKα輻射)。
    在其他不同的實施例中，本發明提供：
    ‧　如本文所定義之結晶型，其係用作醫藥。
    ‧　如本文所定義之結晶型，其係用於治療由MDM2及/或MDM4之活性介導之病症或疾病。
    ‧　一種如本文所定義之結晶型之用途，其係用於製造用於治療個體中由MDM2及/或MDM4之活性介導之病症或疾病之藥物。
    ‧　一種醫藥組合物，其包含治療上有效量之如本文所定義之結晶型及一或多種醫藥上可接受的載劑。
    ‧　一種調節個體之MDM2及/或MDM4活性之方法，其包括對個體投與治療上有效量之如本文所定義之結晶型的步驟。
    ‧　一種治療由MDM2及/或MDM4之活性介導之病症或疾病之方法，其包括對個體投與治療上有效量之如本文所定義之結晶型的步驟。
    ‧　如本文所述之結晶型、用途或方法，其中該病症或疾病係增生性病症或疾病。
    ‧　如本文所定義之結晶型，其係與一或多種治療活性劑組合。 定義
    已如上所述，MDM2(尤其當以MDM2或其變異體述及時)一般係指名稱為MDM2、Mdm2、HDM2、Hdm2之所有基因及/或其所編碼之蛋白質、或其變異體。MDM4(尤其當以MDM4或其變異體述及時)係指名稱為MDM4、Mdm4、HDM4、Hdm4、MDMX、MdmX、HDMX、HdmX之所有基因及/或其所編碼之蛋白質、或其變異體。
    明確言之，MDM2係指如EMBO J. 10,1565-9,Fakharzadeh等人，1991中所述之MDM2，其變異體係指在以下所述之分析系統中仍與p53結合之其變異體(例如，由於一或多個(例如，1至430個)胺基酸之缺失、插入及/或交換所產生的接合變異體、同種型、片段、突變體或致癌基因)，其相當於最初所述之較佳至少具有0.5%，更佳至少具有5%、10%、20%、30%、40%或尤其係50%或更多的MDM2對p53之親和力之全長蛋白質，且與最初所述或以下具體所述之MDM2或HDM2具有至少20%，更佳至少25%之序列一致性。在未另外提及之處，MDM2一般係指如剛才所分別定義之MDM2、Mdm2、HDM2或Hdm2、或其變異體。
    明確言之，MDM4係指如Genomics 43,34-42,Shvarts等人，1997中所述之MDM4，其變異體係指在以下所述之分析系統中仍與p53結合之其變異體(例如，變異體由於一或多個(例如，1至430個)胺基酸之缺失、插入及/或交換所產生的接合變異體、同種型、片段、突變異體或致癌基因)，其相當於最初所述之較佳至少具有0.5%，更佳至少具有5%、10%、20%、30%、40%或尤其係50%或更多之MDM4對p53之親和力全長蛋白質，且與最初所述或以下具體所述之MDM4、MDMX、HDM4或HDM2具有至少20%，更佳至少25%之序列一致性。在未另外提及之處，MDM4一般係指如剛才所分別定義之MDM4、Mdm4、HDM4、Hdm4、MDMX、MdmX、HDMX或HdmX、或其變異體。
    當述及「其變異體」時意指一或多種變異體。
    如本文所使用，術語「醫藥上可接受的載劑」包括熟習此項技術者將知曉之任何及所有溶劑、分散介質、包衣、界面活性劑、抗氧化劑、防腐劑(例如，抗細菌劑、抗真菌劑)、等滲劑、吸收延遲劑、鹽、防腐劑、藥物、藥物安定劑、黏合劑、賦形劑、崩解劑、潤滑劑、甜味劑、調味劑、芳香劑、染料及類似物及其組合(參見(例如)Remington之Pharmaceutical Sciences，第18版，Mack Printing Company，1990，第1289至1329頁)。除與該活性成分不相容之任何習知載劑以外，預期其於治療或醫藥組合物中之用途。
    「組合」意指呈一種單位劑型之固定組合，或用於組合投與之部份之套組，其中該式(I)化合物及組合搭配物可同時獨立地投與，或在尤其允許組合搭配物顯示合作(例如協同)效應之時間間隔內分開投與。
    術語本發明化合物之「治療上有效量」係指將引起個體之生物或醫學反應(例如，降低或抑制酶或蛋白質活性、或改善症狀、緩解病症、減緩或延遲疾病發展、或預防疾病等)之本發明化合物之含量。在一非限制性實施例中，術語「治療上有效量」係指當投與給個體時，對於(1)至少部份緩解、抑制、預防及/或改善(i)由p53/MDM2比例失調所介導，或(ii)與p53/MDM2比例失調相關，或(iii)特徵為p53/MDM2比例失調之病症或失調症或疾病；或(2)減少或抑制p53/MDM2交互作用之活性有效之本發明化合物之含量。在另一非限制性實施例中，術語「治療上有效量」係指當投與給細胞或組織或非細胞生物物質或介質時，對於至少部份減少或抑制p53/MDM2交互作用有效之本發明化合物之含量。
    如本文所使用，術語「個體」係指動物。通常該動物係哺乳動物。個體亦係指(例如)靈長類(例如，人類)、牛、綿羊、山羊、馬、狗、貓、兔、大鼠、小鼠、魚、鳥及類似物。在某些實施例中，該個體係靈長類。在其他實施例中，該個體係人類。
    如本文所使用，術語「抑制」係指減少或抑制特定病症、症狀、或失調症、或疾病，或顯著降低生物活性或過程之基線活性。
    如本文所使用，術語任何疾病或病症之「治療」或「療法」在一實施例中係指改善該疾病或病症(即，減緩或阻止或減少該疾病之發展或至少一種其臨床症狀)。在另一實施例中，「治療」或「療法」係指緩解或改善至少一種身體參數，其包括彼等無法由患者辨別者。在又一實施例中，「治療」或「療法」係指在身體上(例如，穩定可辨別症狀)、生理上(例如，穩定身體參數)或兩者上調節該疾病或病症。在又一實施例中，「治療」或「療法」係指預防或延遲該疾病或病症之發作或發生或發展。
    如本文所使用，如果個體將在生物上、醫學上或在生活品質上自該療法獲益，則該個體「需要」此療法。
    除非本文另外指出或文中明確矛盾，否則如本文所使用，術語「一」、「一個」、「該」及本發明文(尤其係申請專利範圍中)中所使用之類似術語應被視為涵蓋單數及複數。
    除非本文另外指出或文中明確矛盾，否則可以任何適宜的順序進行本文所述之所有方法。本文所提供之任何及所有實例或示例性語言(例如，「如」)意欲僅更佳闡述本發明且無意限制另外所申請之本發明之範圍。
    「硫酸鹽」可意指硫酸氫鹽、或單硫酸鹽、或其混合物。 醫藥組合物
    本發明亦關於包含本發明結晶型之醫藥組合物。因此，本發明提供：
    ‧　一種醫藥組合物，其包含(即，含有或由其組成)如本文所定義之結晶型及一或多種載劑/賦形劑；
    ‧　一種醫藥組合物，其包含治療上有效量之如本文所定義之結晶型及一或多種醫藥上可接受的載劑/賦形劑。
    本發明提供一種醫藥組合物，其包括本發明結晶型及醫藥上可接受的載劑。可將該醫藥組合物調配成供特定投與途徑用，如經口投與、非經腸投與及直腸投與等。此外，可將本發明醫藥組合物製成固體形式(包括(但不限於)膠囊、錠劑、丸劑、顆粒劑、粉劑或栓劑)或呈液體形式(包括(但不限於)溶液、懸浮液或乳液)。可使該等醫藥組合物接受習知的醫藥操作(如滅菌)及/或可含有習知的惰性稀釋劑、潤滑劑、或緩衝劑、及佐劑，如防腐劑、安定劑、潤濕劑、乳化劑及緩衝劑等。
    通常，該等醫藥組合物係包含活性成分與以下各者之錠劑或明膠膠囊：
    a)　稀釋劑，例如，乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨糖醇、纖維素及/或甘胺酸；
    b)　潤滑劑，例如，矽石、滑石、硬脂酸、其鎂或鈣鹽及/或聚乙二醇；對錠劑而言亦包括：
    c)　黏合劑，例如，矽酸鎂鋁、澱粉糊、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉及/或聚乙烯吡咯啶酮；如果需要，則包含：
    d)　崩解劑，例如，澱粉、瓊脂、海藻酸或其鈉鹽或發泡混合物；及/或
    e)　吸收劑、著色劑、香料及甜味劑。
    錠劑可根據相關技術中已知之方法經薄膜包衣或腸溶衣包衣。
    適用於經口投與之組合物包括有效量之呈錠劑、含片、水性或油性懸浮液、可分散粉劑或顆粒劑、乳液、硬或軟膠囊、或糖漿或酏劑形式之本發明化合物。根據製造醫藥組合物技術中已知之任何方法，製備預期供口服使用之組合物，且此等組合物可含有一或多種選自由甜味劑、芳香劑、著色劑及防腐劑組成之群之藥劑，以提供醫藥上雅致且美味的製劑。錠劑可含有與適於製造錠劑之醫藥上可接受的無毒賦形劑混合之活性成分。此等賦形劑係(例如)惰性稀釋劑(如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉)；粒化及崩解劑(例如，玉米澱粉、或海藻酸)黏合劑(例如，澱粉、明膠或阿拉伯膠)；及潤滑劑(例如，硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石)。該等錠劑未經包衣或藉由已知技術經包衣，以延遲在腸道中之崩解及吸收且藉此提供在更長時間內之持續作用。例如，可使用時間延遲材料，如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。供口服使用之調配物可呈其中將該活性成分與惰性固體稀釋劑(例如，碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土)混合之硬明膠膠囊，或呈其中將該活性成分與水或油性介質(例如，花生油、液體石蠟或橄欖油)混合之軟明膠膠囊提供。
    某些可注射組合物係等滲水溶液或懸浮液，且栓劑宜自脂肪乳液或懸浮液製備。該等組合物可經滅菌及/或含有佐劑，如防腐劑、安定劑、潤濕劑或乳化劑、溶液促進劑、調節滲透壓之鹽及/或緩衝劑。此外，其亦可含有其他治療上有用之物質。該等組合物係分別根據習知的混合、粒化或包衣方法製得，且含有約0.1至75%或含有約1至50%之活性成分。
    適用於透皮施用之組合物包括有效量之本發明化合物及適宜的載劑。適用於透皮遞送之載劑包括可吸收之醫藥上可接受的溶劑以促進經由主體之皮膚之通道。例如，透皮裝置係呈繃帶形式，該繃帶包括背襯組件、含有該化合物及視情況可選之載劑之儲集器、視情況可選之速度控制障壁(用於依控制及預定速率將該化合物長時間遞送至主體之皮膚)、及將該裝置固定至皮膚之構件。
    適用於局部應用(例如，用於皮膚及眼睛)之組合物包括水溶液、懸浮液、藥膏、乳霜、凝膠或可噴霧調配物(例如，用於藉由氣溶膠或類似者之遞送)。此等局部遞送系統將尤其適用於皮膚應用，例如，以治療皮膚癌，例如，供在防曬霜、洗劑、噴霧及類似物中之預防使用。因此，其特別適於以局部使用，包括相關技術中已熟知之化妝品、調配物。此等可含有增溶劑、安定劑、滲透性增強劑、緩衝劑及防腐劑。
    如本文所使用，局部應用亦可係關於吸入或鼻內應用。可在使用或不使用適宜推進劑的情況下，自乾粉末吸入器以乾粉末形式(單獨或呈混合物(例如，與乳糖之乾燥摻合物)、或與(例如)磷脂之混合組分顆粒)，或自加壓容器、泵、噴射器、噴霧器或霧化器以氣溶膠噴霧形式方便地遞送其等。
    本發明另外提供包含本發明化合物作為活性成分之無水醫藥組合物及劑型，因為水可促進某些化合物之降解。
    可使用無水或低含水成分及低水分或低濕度條件，製備本發明無水醫藥組合物及劑型。可製備及儲存無水醫藥組合物使得保持其無水性質。因此，使用已知之材料包裝無水組合物以避免曝露於水中，使得其可含於適宜的處方套組中。適宜的包裝之實例包括(但不限於)密封箔、塑料、單位劑量容器(例如，小瓶)、泡罩包裝及帶包裝。
    本發明另外提供醫藥組合物及劑型，其包含降低本發明化合物作為活性成分之分解速率之一或多種藥劑。此等藥劑(本文亦被稱為「安定劑」)包括(但不限於)抗氧化劑(如抗壞血酸)、pH緩衝劑或鹽緩衝劑等。 醫藥用途
    在另一態樣中，本發明係關於本發明結晶型作為醫藥之用途。因此，本發明提供：
    ‧　如本文所定義之結晶型，其係用作藥物；
    ‧　本發明結晶型，其係用於治療個體之與MDM2及/或MDM4之活性相關之病症或疾病；
    ‧　本發明結晶型之用途，其係用於製造用於治療個體之與MDM2及/或MDM4之活性相關之病症或疾病之藥物；
    ‧　如本文所定義之結晶型之用途，其係用於治療選自以下之增生性病症或疾病：癌症或腫瘤疾病(如良性或惡性腫瘤)、肉瘤(如脂肉瘤、橫紋肌肉瘤或骨癌，例如骨肉瘤)、癌症(如腦癌、腎臟癌、肝癌、腎上腺癌、膀胱癌、乳癌、胃癌、卵巢癌、結腸癌、直腸癌、前列腺癌、胰腺癌、肺癌、陰道癌或甲狀腺癌)、膠質母細胞瘤、多發性骨髓瘤、胃腸癌(尤其係結腸癌或結腸直腸腺瘤)、頭部及頸部腫瘤、黑色素瘤、前列腺增生、瘤形成、上皮部位之瘤形成、白血病或淋巴瘤(如B或T細胞源及在其他器官中之轉移)、病毒感染(例如，疱疹、乳頭狀瘤病毒、HIV、卡波西肉瘤(Kaposi)、病毒性肝炎)；
    ‧　一種調節個體之MDM2及/或MDM4活性之方法，其包括對個體投與治療上有效量之本發明結晶型之步驟；
    ‧　一種治療與MDM2及/或MDM4之活性相關之病症或疾病之方法，其包括對個體投與治療上有效量之如本文所述之本發明結晶型之步驟；
    可如WO 98/01467(其尤其係關於分析並以引用的方式併入本文中)中所述或較佳如下所述來顯示(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-(4-{甲基-[4-(4-甲基-3-側氧基-哌嗪-1-基)-反式-環己基甲基]-胺基}-苯基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮之療效： 時差式螢光能量轉移(TR-FRET)分析
    藉由時差式螢光能量轉移法(TR-FRET)，測定p53-Hdm2及p53-Hdm4交互作用之抑制。螢光能量轉移(或福斯特(Foerster)共振能量轉移)描述供體及受體螢光分子之間的能量轉移。就此分析而言，使用經C末端生物素基團標記之MDM2蛋白(胺基酸2-188)及MDM4蛋白(胺基酸2-185)與銪標記鏈黴抗生物素(Perkin Elmer,lnc.,Waltham,MA,USA)之組合作為供體螢光團。由p53衍生之Cy5標記肽Cy5-TFSDLWKLL(p53 aa18-26)係能量受體。在340 nm下激活供體分子後，MDM2或MDM4與p53肽之間的結合交互作用引起能量轉移及在665 nm之受體發射波長下之加強回應。由於抑制劑分子結合至MDM2或MDM4之p53結合位點所引起之p53-MDM2或p53-MDM4複合物形成之破壞導致在615 nm處之高供體發射。自於時差模式中測定之兩個不同螢光信號之原始數據，計算比率FRET分析讀出(665 nm計數率/615 nm計數率x 1000)。
    在白色1536w微量滴定板(Greiner Bio-Ore GmbH,Frickenhausen,Germany)中，藉由將100 nl稀釋於90% DMSO/10% H2O(3.2%最終DMSO濃度)中之化合物與2 μl銪標記鏈黴抗生物素(最終濃度2.5 nM)合併於反應緩衝液(PBS、125 mM NaCl、0.001% Novexin(由碳水化合物聚合物組成(Novexin聚合物)，設計為增加蛋白質之溶解度及安定性；Novexin Ltd.,Cambridgeshire,United Kingdom)、明膠0.01%、0.2%泊洛尼克(Pluronic)(環氧乙烷與環氧丙烷之嵌段共聚物，BASF,Ludwigshafen,Germany)、1 mM DTT)中，接著添加0.5 μl稀釋於分析緩衝液中之MDM2-Bio或MDM4-Bio(最終濃度10 nM)，以3.1 μl之總體積進行該測試。允許該溶液在室溫下預培養15分鐘，接著添加0.5 μl含於分析緩衝液中之Cy5-p53肽(最終濃度20 nM)。在室溫下培養10分鐘，然後讀出該板。為了測定樣品，使用具有以下設定值之Analyst GT多模式微量板讀數器(Molecular Devices)：分色鏡380 nm，激發330 nm，發射供體615 nm及發射受體665 nm。藉由使用XL配置來擬合曲線，計算IC50值。若未指出，則試劑係購自Sigma Chemical Co,St. Louis,MO,USA。
    亦存在可顯示式(I)化合物之活體內抗腫瘤活性之實驗。
    例如，可使用具有皮下移植之人類骨肉瘤SJSA-1腫瘤之雌性哈蘭(Harlan，1ndianapolis,lndiana,USA)無胸腺nu/nu小鼠，測定p53/MDM2交互作用抑制劑之抗腫瘤活性。第0天，使該等動物口服Forene(1-氯-2,2,2-三氟乙基二氟甲醚，Abbot,Wiesbaden,Germany)麻醉，在該等動物之左腹皮膚下注射3 x 106個細胞。當腫瘤達到100 mm3之體積時，將該等小鼠隨機分組(每組6至8隻動物)並開始處理。藉由以確定劑量每天經口、靜脈內或腹膜內投與含於適宜媒劑中之式(I)化合物兩次(或更低頻率)，進行該處理2至3週時間。每週用滑尺測量腫瘤兩次，且計算該等腫瘤之體積。
    除細胞系SJSA-1以外，亦可以相同方式使用其他細胞系，例如：
    ‧　HCT116結腸癌細胞系(ATCC編號CCL-247)；
    ‧　LNCaP純系FGC前列腺癌細胞系(ATCC編號CRL-1740)；
    ‧　RKO結腸癌細胞系(ATCC編號CRL-2577)；
    ‧　HT1080纖維肉瘤細胞系(ATCC編號CCL-121)；
    ‧　A375惡性黑色素瘤細胞系(ATCC編號CRL-1619)；
    ‧　NCl-H460大細胞肺癌細胞系(ATCC編號HT8-177)；
    ‧　JEG-3絨毛膜癌(ATCC編號HTB-36)；
    ‧　ZR-75-1乳腺導管癌(ATCC編號CRL-1500)。
    (S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-(4-{甲基-[4-(4-甲基-3-側氧基-哌嗪-1-基)-反式-環己基甲基]-胺基}-苯基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮游離鹼：
    p53-Hdm2抑制(TR-FRET)分析之IC50(μM)：0.0008
    p53-Hdm4抑制(TR-FRET)分析之IC50(μM)：2.10
    如本文所揭示之(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-(4-{甲基-[4-(4-甲基-3-側氧基-哌嗪-1-基)-反式-環己基甲基]-胺基}-苯基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮硫酸氫鹽：
    p53-Hdm2抑制(TR-FRET)分析之IC50(μM)：0.0019
    p53-Hdm4抑制(TR-FRET)分析之IC50(μM)：2.2 組合
    在另一態樣中，本發明係關於包含如本文所述之(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-(4-{甲基-[4-(4-甲基-3-側氧基-哌嗪-1-基)-反式-環己基甲基]-胺基}-苯基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮之結晶型及一或多種其他活性成分之組合。因此，本發明提供：
    ‧　一種組合，特定言之係一種醫藥組合，其包含如本文所述之(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-(4-{甲基-[4-(4-甲基-3-側氧基-哌嗪-1-基)-反式-環己基甲基]-胺基}-苯基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮之結晶型，及一或多種治療活性劑，尤其係抗增生劑；
    ‧　一種適用於同時或依序投與之組合型醫藥組合物，其包括如本文所述之(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-(4-{甲基-[4-(4-甲基-3-側氧基-哌嗪-1-基)-反式-環己基甲基]-胺基}-苯基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮之結晶型；治療上有效量之一或多種組合搭配物，特定言之係抗增生劑；一或多種醫藥上可接受的賦形劑；
    ‧　如本文所定義之組合型醫藥組合物，其係(i)作為醫藥，(ii)用於治療由MDM2及/或MDM4之活性所介導之病症或疾病，(iii)用於一種治療由MDM2及/或MDM4之活性所介導之病症或疾病之方法。
    亦可有利地使用如本文所述之(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-(4-{甲基-[4-(4-甲基-3-側氧基-哌嗪-1-基)-反式-環己基甲基]-胺基}-苯基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮之結晶型與其他抗增生化合物之組合。此等抗增生化合物包括(但不限於)芳香酶抑制劑；抗雌激素劑；拓撲異構酶1抑制劑；拓撲異構酶11抑制劑；微管活性化合物；烷基化化合物；組蛋白去乙醯酶抑制劑；誘導細胞分化過程之化合物；環氧合酶抑制劑；MMP抑制劑；mTOR抑制劑，如RAD001；抗腫瘤型抗代謝藥物；鉑化合物；靶向/減少蛋白質或脂質激酶活性之化合物及其他抗血管生成化合物；靶向、減少或抑制蛋白質或脂質磷酸酶之活性之化合物；性腺釋素激動劑；抗雄激素劑；甲硫胺酸胺肽酶抑制劑；雙膦酸鹽；生物反應調節劑；抗增生抗體，如HCD122；肝素酶抑制劑；Ras致癌同型異構物抑制劑；端粒酶抑制劑；蛋白酶體抑制劑；用於治療血液惡性腫瘤之化合物，如氟達拉濱(fludarabine)；靶向、減少或抑制Flt-3活性之化合物，如PKC412；Hsp90抑制劑，如17-AAG(17-烯丙基胺基格爾德黴素，NSC330507)、17-DMAG(17-二甲基胺基乙胺基-17-去甲氧基-格爾德黴素，NSC707545)、1PI-504、CNF1010、CNF2024、CNF1010(購自Conforma Therapeutics)及AUY922；替莫唑胺(temozolomide)(TEMODALTM)；驅動蛋白紡錘體蛋白抑制劑，如SB715992或SB743921(購自GlaxoSmithKline)、或噴他脒(pentamidine)/氯丙嗪(chlorpromazine)(購自CombinatoRx)；PI3K抑制劑，如BEZ235；RAF抑制劑，如RAF265；MEK抑制劑，如ARRY142886(購自Array PioPharma)、AZD6244(購自AstraZeneca)，PD181461(購自Pfizer)；甲醯四氫葉酸、EDG黏合劑、抗白血病化合物、核糖核苷酸還原酶抑制劑、S-腺苷甲硫胺酸脫羧酶抑制劑、細胞凋亡調節劑、抗增生抗體或其他化療化合物。另外、或者或此外，其等可與其他腫瘤治療方法組合，該等方法包括手術、電離輻射、光動力療法、植入物(例如，含有皮質類固醇、激素)；或其等可用作輻射敏化劑。此外，在抗炎及/或抗增生療法中，包含與抗炎藥之組合。亦可與抗組胺原料藥、支氣管擴張藥、NSAID或趨化因子受體拮抗劑組合。
    如本文所使用，術語「芳香酶抑制劑」係指抑制雌激素產生(即，基質雄烯二酮及睪酮分別轉化成雌酮及雌二醇)之化合物。該術語包括(但不限於)類固醇(尤其係阿納托唑(atamestane)、依西美坦(exemestane)及福美司坦(formestane))，及特定言之係非類固醇(尤其係胺魯米特(aminoglutethimide)、洛太米特(roglethimide)、(pyridoglutethimide)、曲洛司坦(trilostane)、睪內酯(testolactone)、酮康唑(ketokonazole)、伏氯唑(vorozole)、法屈唑(fadrozole)、阿那曲唑(anastrozole)及來曲唑(letrozole))。可依(例如)市售形式(例如，商標AROMASIN)投與依西美坦。可依(例如)市售形式(例如，商標LENTARON)投與福美司坦。可依(例如)市售形式(例如，商標AFEMA)投與法屈唑。可依(例如)市售形式(例如，商標ARIMIDEX)投與阿那曲唑。可依(例如)市售形式(例如，商標FEMARA或FEMAR)投與來曲唑。可依(例如)市售形式(例如，商標ORIMETEN)投與胺魯米特。包含化療劑(其係芳香酶抑制劑)之本發明組合特別適用於治療激素受體陽性腫瘤，例如乳腺瘤。
    如本文所使用，術語「抗雌激素劑」係指在雌激素受體濃度上拮抗雌激素作用之化合物。該術語包括(但不限於)他莫昔芬(tamoxifen)、氟維司群(fulvestrant)、雷洛昔芬(raloxifene)及雷洛昔芬鹽酸鹽。可依(例如)市售形式(例如，商標NOLVADEX)投與他莫昔芬。可依(例如)市售形式(例如，商標EVISTA)投與雷洛昔芬鹽酸鹽。氟維司群可如US 4,659,516中所揭示般經調配，且可依(例如)其市售形式(例如，商標FASLODEX)經投與。包含化療劑(其係抗雌激素劑)之本發明組合特別適用於治療雌激素受體陽性腫瘤，例如乳腺瘤。
    如本文所使用，術語「抗雄激素劑」係指可抑制雄性激素之生物作用之任何物質，且包括(但不限於)比卡魯胺(bicalutamide)(CASODEXTM)，其可如US 4,636,505中所揭示般經調配。
    如本文所使用，術語「性腺釋素」包括(但不限於)阿巴瑞克(abarelix)、戈舍瑞林(goserelin)及戈舍瑞林醋酸鹽。戈舍瑞林係揭示於US 4,100,274中，且可依(例如)其市售形式(例如，商標ZOLADEX)經投與。可如(例如)US 5,843,901中所揭示般調配阿巴瑞克。
    如本文所使用，術語「拓撲異構酶I抑制劑」包括(但不限於)拓撲替康(topotecan)、吉馬替康(gimatecan)、伊立替康(irinotecan)、喜樹鹼(camptothecian)及其類似物、9-硝基喜樹鹼及大分子喜樹鹼共軛物PNU-166148(WO 99/17804中之化合物A1)。可依(例如)市售形式(例如，商標CAMPTOSAR)投與伊立替康。可依(例如)市售形式(例如，商標HYCAMTIN)投與拓撲替康。
    如本文所使用，術語「拓撲異構酶II抑制劑」包括(但不限於)蒽環類(如多柔比星(doxorubicin)(包括脂質體調配物，例如CAELYX)、柔紅黴素(daunorubicin)、表阿黴素(epirubicin)、伊達比星(idarubicin)及奈莫柔比星(nemorubicin))、蒽醌類(米托蒽醌(mitoxantrone)及洛索蒽醌(losoxantrone))、及鬼臼素(podophillotoxines)(依托泊苷(etoposide)及替尼泊苷(teniposide))。可依(例如)市售形式(例如，商標ETOPOPHOS)投與依托泊苷。可依(例如)市售形式(例如，商標VM 26-BRISTOL)投與替尼泊苷。可依(例如)市售形式(例如，商標ADRIBLASTIN或ADRIAMYCIN)，投與多柔比星。可依(例如)市售形式(例如，商標FARMORUBICIN)，投與表阿黴素。可依(例如)市售形式(例如，商標ZAVEDOS)，投與伊達比星。可依(例如)市售形式(例如，商標NOVANTRON)，投與米托蒽醌。
    如本文所使用，術語「微管活性化合物」係指微管安定化、微管去安定化化合物及微管聚合反應抑制劑，其包括(但不限於)紫杉醇類，例如紫杉醇(paclitaxel)及多西紫杉醇、長春花生物鹼，例如長春花鹼(尤其係硫酸長春花鹼)、長春新鹼(尤其係硫酸長春新鹼)、及長春瑞濱(vinorelbine)、盤形德莫利得(discodermolide)、秋水仙鹼及埃坡黴素(epothilone)及其衍生物，例如埃坡黴素B或D或其衍生物。可依(例如)市售形式(例如，商標TAXOLTM)投與紫杉醇。可依(例如)市售形式(例如，商標TAXOTERE)投與多西紫杉醇。可依(例如)市售形式(例如，商標VINBLASTIN R.P.)，投與長春花鹼。可依(例如)市售形式(例如，商標FARMSTIN)，投與硫酸長春新鹼。可如(例如)US 5,010,099中所揭示，獲得盤形德莫利得。亦包括揭示於WO 98/10121、US 6,194,184、WO 98/25929、WO 98/08849、WO 99/43653、WO 98/22461及WO 00/31247中之埃坡黴素衍生物。以埃坡黴素A及/或B尤其佳。
    如本文所使用，術語「烷基化化合物」包括(但不限於)環磷醯胺、異環磷醯胺、馬法蘭(melphalan)或亞硝基脲(BCNU或Gliadel)。可依(例如)市售形式(例如，商標CYCLOSTIN)投與環磷醯胺。可依(例如)市售形式(例如，商標HOLOXAN)投與異環磷醯胺。
    如本文所使用，術語「抗腫瘤型抗代謝藥物」包括(但不限於)5-氟脲嘧啶或5-FU、卡培他濱(capecitabine)、吉西他濱(gemcitabine)、DNA去甲基化化合物，如5-氮雜胞苷及地西他濱(decitabine)、甲胺蝶呤(methotrexate)及伊達曲沙(edatrexate)、及葉酸拮抗劑(如培美曲塞(pemetrexed)。)可依(例如)市售形式(例如，商標XELODA)，投與卡培他濱。可依(例如)市售形式(例如，商標GEMZAR)，投與吉西他濱。
    如本文所使用，術語「鉑化合物」包括(但不限於)卡鉑(carboplatin)、順鉑(cis-platin)、及順鉑(cisplatinum)及奧沙利鉑(oxaliplatin)。可依(例如)市售形式(例如，商標CARBOPLAT)投與卡鉑。可依(例如)市售形式(例如，商標ELOXATlN)投與奧沙利鉑。
    如本文所使用，術語「靶向/降低蛋白質脂質激酶活性或蛋白質或脂質磷酸酶活性之化合物」或「其他抗血管生成化合物」包括(但不限於)蛋白質酪胺酸激酶及/或絲胺酸及/或蘇胺酸激酶抑制劑或脂質激酶抑制劑，例如：
    a)　靶向、降低或抑制血小板源生長因子受體(PDGFR)之化合物，如靶向、降低或抑制PDGFR之活性之化合物，尤其係抑制PDGF受體之化合物，例如，N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，例如，伊馬替尼(imatinib)、SU101、SU6668及GFB-111；
    b)　靶向、降低或抑制成纖維細胞生長因子受體(FGFR)之活性之化合物；
    c)　靶向、降低或抑制類胰島素生長因子受體I(IGF-IR)之活性之化合物，如靶向、降低或抑制IGF-IR之活性之化合物，尤其係抑制IGF-I受體之激酶活性之化合物，如彼等揭示於WO 02/092599中之化合物，或靶向IGF-I受體或其生長因子之細胞外域之抗體；
    d)　靶向、降低或抑制Trk受體酪胺酸激酶家族、或蝶素B4抑制劑之活性之化合物；
    e)　靶向、降低或抑制Axl受體酪胺酸激酶家族之活性之化合物；
    f)　靶向、降低或抑制Ret受體酪胺酸激酶之活性之化合物；
    g)　靶向、降低或抑制Kit/SCFR受體酪胺酸激酶(即，C-kit受體酪胺酸激酶-(PDGFR家族之一部份))之活性之化合物，如，靶向、降低或抑制c-Kit受體酪胺酸激酶家族之活性之化合物，尤其係抑制c-Kit受體之化合物，例如，伊馬替尼；
    h)　靶向、降低或抑制c-Abl家族之成員、其基因融合產物(例如，BCR-Abl激酶)及突變異體之活性之化合物，如靶向、降低或抑制c-Abl家族成員及其基因融合產物之活性之化合物，例如，N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，例如伊馬替尼或尼洛替尼(nilotinib)(AMN107)；PD180970；AG957；NSC 680410；PD173955(購自ParkeDavis)；或達沙替尼(dasatinib)(BMS-354825)；
    i)　靶向、降低或抑制絲胺酸/蘇胺酸激酶之蛋白質激酶C(PKC)及Raf家族之成員、MEK、SRC、JAK、FAK、PDK1、PKB/Akt、及Ras/MAPK家族成員、及/或細胞週期素依賴性激酶家族(CDK)之成員之活性之化合物，其尤其係彼等揭示於US 5,093,330中之星形孢菌素衍生物，例如米哚妥林(midostaurin)；其他化合物之實例包括(例如)UCN-01、沙芬戈(safingol)、BAY43-9006、苔蘚抑素1(Bryostatin 1)、哌立福新(Perifosine)；伊莫福新(llmofosine)；RO 318220及RO 320432；GO 6976；Isis 3521；LY333531/LY379196；異喹啉化合物，如彼等揭示於WO 00/09495中者；FTI；BEZ235(P13K抑制劑)或AT7519(CDK抑制劑)；
    j)　靶向、降低或抑制蛋白質-酪胺酸激酶抑制劑之活性之化合物，如靶向、降低或抑制蛋白質-酪胺酸激酶抑制劑之活性之化合物包括甲磺酸伊馬替尼(GLEEVECTM)或酪胺酸磷酸化抑制劑。酪胺酸磷酸化抑制劑較佳係低分子量(Mr<1500)化合物、或其醫藥上可接受的鹽，尤其係選自苯亞甲丙二腈類或S-芳基苯丙二腈或雙基質喹啉類化合物之化合物，更尤其係選自由Tyrphostin A23/RG-50810；AG 99；Tyrphostin AG 213；Tyrphostin AG 1748；Tyrphostin AG 490；Tyrphostin B44；TyrphoStin B44(+)對映體；Tyrphostin AG 555；AG 494；Tyrphostin AG 556、AG 957及阿達福汀(adaphostin)(4-{[(2,5-二羥基苯基)甲基]胺基}-苯甲酸金剛烷基酯；NSC 680410，阿達福汀)組成之群之任何化合物；
    k)　靶向、降低或抑制受體酪胺酸激酶之表皮生長因子家族(呈均聚或雜二聚體形式之EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4)及其突變異體之活性之化合物，如靶向、降低或抑制表皮生長因子受體家族之活性之化合物尤其係抑制EGF受體酪胺酸激酶家族之成員(例如，EGF受體、ErbB2、ErbB3及ErbB4或結合至EGF或EGF相關之配體)之化合物、蛋白質或抗體，且尤其係彼等一般且具體揭示於WO 97/02266(例如，實例39化合物)、或EP 0 564 409、WO 99/03854、EP 0 520 722、EP 0 566 226、EP 0 787 722、EP 0 837 063，US 5,747,498、WO 98/10767、WO 97/30034、WO 97/49688、WO 97/38983，且尤其係WO 96/30347(例如，化合物被稱為CP 358774)、WO 96/33980(例如，化合物ZD 1839)及WO 95/03283(例如，化合物ZM 105180)中之化合物、蛋白質或單株抗體；例如，曲妥珠單抗(trastuzumab)(HerceptinTM)、西妥昔單抗(cetuximab)(ErbituxTM)、艾瑞莎(Iressa)、它賽瓦(Tarceva)、OSI-774、CI-1033、EKB-569、GW-2016、E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3或E7.6.3、及7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物(其係揭示於WO 03/043541中)；及
    l)　靶向、降低或抑制c-Met受體之活性之化合物，如靶向、降低或抑制c-Met之活性之化合物，尤其係抑制c-Met受體之激酶活性之化合物，或靶向c-Met之細胞外域或結合至HGF之抗體；
    m)靶向、降低或抑制P13K之活性之化合物，如BEZ235或BKM120；
    n)　靶向、降低或抑制細胞週期素依賴性激酶家族之活性之化合物，如PD 0332991。
    其他抗血管生成化合物包括具有就其活性而言之另一機制之化合物，例如與蛋白質或脂質激酶抑制無關者，例如，沙立度胺(THALOMID)及TNP-470。
    靶向、降低或抑制蛋白質或脂質磷酸酶之活性之化合物係(例如)磷酸酶1、磷酸酶2A之抑制劑、或CDC25，例如，岡田井酸(okadaic acid)或其衍生物。
    誘導細胞分化過程之化合物係(例如)視黃酸、α-γ-或δ-生育酚或α-γ-或δ-三烯生育酚。
    如本文所使用，術語「環氧合酶抑制劑」包括(但不限於)(例如)Cox-2抑制劑、經5-烷基取代之2-芳基胺基苯基乙酸及衍生物，如塞來考昔(celecoxib)(CELEBREXTM)、羅非考昔(rofecoxib)(VlOXXTM)、依托考昔(etoricoxib)、伐地考昔(valdecoxib)或5-烷基-2-芳基胺基苯基乙酸，例如，5-甲基-2-(2'-氯-6'-氟苯胺)苯基乙酸，魯米考昔(lumiracoxib)。
    如本文所使用，術語「雙膦酸鹽」包括(但不限於)伊曲膦酸(etridonic)、氯膦酸(clodronic)、替魯膦酸(tiludronic)、帕米膦酸(pamidronic)、阿崙膦酸(alendronic)、伊班膦酸(ibandronic)、利塞膦酸(risedronic)及唑來膦酸(zoledronic acid)。可依(例如)市售形式(例如，商標DIDRONEL)投與「伊曲膦酸」。可依(例如)市售形式(例如，商標BONEFOS)投與「氯膦酸」。可依(例如)市售形式(例如，商標SKELID)投與「替魯膦酸」。可依(例如)市售形式(例如，商標AREDIA)投與「帕米膦酸」。可依(例如)市售形式(例如，商標FOSAMAX)投與「阿崙膦酸」。可依(例如)市售形式(例如，商標BONDRANAT)投與「伊班膦酸」。可依(例如)市售形式(例如，商標ACTONEL)投與「利塞膦酸」。可依(例如)市售形式(例如，商標ZOMETA)投與「唑來膦酸」。
    術語「mTOR抑制劑」係指抑制哺乳動物雷帕黴素(rapamycin)靶蛋白(mTOR)及具有抗增生活性之化合物，如，西羅莫司(sirolimus，RapamuneTM)、依維莫司(everolimus，CerticanTM或AfinitorTM)、CCI-779及ABT578。
    如本文所使用，術語「肝素酶抑制劑」係指靶向、降低或抑制硫酸肝素降解之化合物。該術語包括(但不限於)PI-88。
    如本文所使用，術語「生物反應調節劑」係指淋巴細胞活素或干擾素，例如干擾素γ。
    如本文所使用，術語「Ras致癌亞型抑制劑」(例如，H-Ras、K-Ras、或N-Ras)係指靶向、降低或抑制Ras之致癌活性之化合物，例如，「法呢基轉移酶抑制劑」，例如L-744832、DK8G557或R115777(Zarnestra)。
    如本文所使用，術語「端粒酶抑制劑」係指靶向、降低或抑制端粒酶活性之化合物。靶向、降低或抑制端粒酶活性之化合物尤其係抑制端粒酶受體之化合物，例如端粒黴素(telomestatin)。
    如本文所使用，術語「甲硫胺酸胺基肽酶抑制劑」係指靶向、降低或抑制甲硫胺酸胺基肽酶活性之化合物。靶向、降低或抑制甲硫胺酸胺基肽酶活性之化合物係(例如)bengamide或其衍生物。
    如本文所使用，術語「蛋白酶體抑制劑」係指靶向、降低或抑制蛋白酶體之活性之化合物。靶向、降低或抑制蛋白酶體之活性之化合物包括(例如)硼替佐米(Bortezomid)(VelcadeTM)及MLN 341。
    如本文所使用，術語「基質金屬蛋白酶抑制劑」或(「MMP」抑制劑)包括(但不限於)膠原蛋白肽擬似物及非肽擬似物抑制劑、四唑衍生物，例如異羥肟酸酯肽擬似物抑制劑巴馬司他(batimastat)及其口服生物可利用類似物馬立馬司他(marimastat)(BB-2516)、普馬司他(prinomastat)(AG3340)、美他司他(metastat)(NSC 683551)BMS-279251、BAY 12-9566、TAA211、MMI270B或AAJ996。
    如本文所使用，術語「用於治療血液惡性腫瘤之化合物」包括(但不限於)FMS樣酪胺酸激酶抑制劑，例如靶向、降低或抑制FMS樣酪胺酸激酶受體(Flt-3R)之活性之化合物；干擾素、1-b-D-阿糖呋喃胞嘧啶(ara-c)及白消安(bisulfan)；及ALK抑制劑，例如，靶向、降低或抑制退行性淋巴瘤激酶之化合物。
    靶向、降低或抑制FMS樣酪胺酸激酶受體(Flt-3R)之活性之化合物尤其係抑制Flt-3R受體激酶家族之成員之化合物、蛋白質或抗體，例如，PKC412、TKI258、米哚妥林(midostaurin)、星孢菌素衍生物、SU11248及MLN518。
    如本文所使用，術語「HSP90抑制劑」包括(但不限於)靶向、降低或抑制HSP90之內ATP酶活性；經由泛素蛋白酶體途徑降解、靶向、降低或抑制HSP90客體蛋白質之化合物。靶向、降低或抑制HSP90之內ATP酶活性之化合物尤其係抑制HSP90之ATP酶活性之化合物、蛋白質或抗體，例如，17-烯丙基胺基、17-去甲氧基格爾德黴素(17AAG)、格爾德黴素(geldanamycin)衍生物；其他格爾德黴素相關之化合物；根赤殼菌素(radicicol)及HDAC抑制劑。實例HSP90抑制劑係AUY922。
    如本文所使用，術語「細胞凋亡調節劑」包括(但不限於)靶向、降低或抑制Bcl2家族成員(如ABT-263)及IAP家族成員(如AEG40826)之活性之化合物；或藉由已知或未知作用機制誘導細胞凋亡之化合物(例如，TRAIL抗體、DR5抗體)。
    如本文所使用，術語「抗增生抗體」包括(但不限於)曲妥珠單抗(trastuzumab，HerceptinTM)、曲妥珠單抗-DM1、爾必得舒(erbitux)、貝伐單抗(bevacizumab，AvastinTM)、利妥昔單抗(rituximab，RituxanTM)、PRO64553(抗CD40)、2C4抗體及HCD122抗體(抗CD40)。抗體意指(例如)完整的單株抗體、多株抗體、由至少2種完整抗體形成之多特異性抗體、及抗體片段(只要其顯示所需之生物活性即可)。
    為治療急性骨髓性白血病(AML)，可將本發明固體型與標準白血病療法，尤其係用於治療AML之療法組合使用。特定言之，可將該固體型與(例如)法呢基轉移酶抑制劑及/或用於治療AML之其他藥物(如，柔紅黴素、阿黴素(adriamycin)、Ara-C、VP-16、替尼泊苷、米托蒽醌、去甲氧柔紅黴素、卡鉑及PKC412)組合投與。
    術語「抗白血病化合物」包括(例如)Ara-C(嘧啶類似物，其係去氧胞苷之2'-α-羥基核糖(阿拉伯糖苷)衍生物)。亦包括次黃嘌呤、6-巰嘌呤(6-MP)及磷酸氟達拉濱之嘌呤類似物。
    靶向、降低或抑制組蛋白去乙醯酶(HDAC)抑制劑活性之化合物(如丁酸鈉及辛二醯基苯胺異羥肟酸(SAHA))抑制該等酶(稱為組蛋白去乙醯酶)之活性。特定的HDAC抑制劑包括MS275、SAHA、FK228(先前稱FR901228)、曲谷抑菌素A(Trichostatin A)、LDH589(揭示於WO 02/22577中)及US 6,552,065中所揭示之化合物，特定言之，N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-胺基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯醯胺、或其醫藥上可接受的鹽及N-羥基-3-[4-[(2-羥乙基){2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-胺基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯醯胺或其醫藥上可接受的鹽(尤其係乳酸鹽)。
    如本文所使用，術語「生長抑素受體拮抗劑」係指靶向、降低或抑制生長抑素受體之化合物，如奧曲肽(octreotide)及SOM230(帕西瑞肽(pasireotide))。
    腫瘤細胞損傷途徑係指諸如電離輻射之途徑。上文及下文所提及之術語「電離輻射」意指以電磁射線(如X射線及伽馬射線)或粒子(如α及β粒子)形式發生之電離輻射。在輻射療法(但不限於此)中提供電離輻射，且其係相關技術已知。參見Hellman在Principles and Practice of Oncology，Devita等人編輯，第4版，第1卷，第248至275頁(1993)中之Principles of Radiation Therapy，Cancer。
    如本文所使用，術語「EDG黏合劑」係指一類調節淋巴細胞再循環之免疫抑制劑，如FTY720。
    術語「核糖核苷酸還原酶抑制劑」係指嘧啶或嘌呤核苷類似物，其包括(但不限於)氟達拉濱及/或胞嘧啶阿拉伯糖苷(ara-C)、6-硫鳥嘌呤、5-氟尿嘧啶、克拉屈濱(cladribine)、6-巰基嘌呤(尤其係與ara-C組合抗ALL)及/或噴托他丁(pentostatin)。核糖核苷酸還原酶抑制劑尤其係羥基脲或2-羥基-1H-異吲哚-1,3-二酮衍生物，如Nandy等人，Acta Oncologica，第33卷，第8號，第953至961頁(1994)中所述及之PL-1、PL-2、PL-3、PL-4、PL-5、PL-6、PL-7或PL-8。
    如本文所使用，術語「S-腺苷甲硫胺酸脫羧酶抑制劑」包括(但不限於)US 5,461,076中所揭示之化合物。
    特定言之，亦包括彼等揭示於下列中之化合物、蛋白質或VEGF單株抗體：WO 98/35958(例如，1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶甲基)酞嗪或其醫藥上可接受的鹽(例如琥珀酸鹽))、或WO 00/09495、WO 00/27820、WO 00/59509、WO 98/11223、WO 00/27819及EP 0 769 947中者；彼等如Prewett等人，Cancer Res，第59卷，第5209至5218頁(1999)；Yuan等人，Proc Natl Acad Sci USA，第93卷，第14765至14770頁(1996)；Zhu等人，Cancer Res，第58卷，第3209至3214頁(1998)；及Mordenti等人，Toxicol Pathol，第27卷，第1號，第14至21頁(1999)中所述者；WO 00/37502及WO 94/10202中者；如O'Reilly等人，Cell，第79卷，第315至328頁(1994)中所述之血管抑素(ANGIOSTATIN)；如O'Reilly等人，Cell，第88卷，第277至285頁(1997)中所述之內皮抑素(ENDOSTATIN)；鄰胺基苯甲醯胺；ZD4190；ZD6474；SU5416；SU6668；貝伐單抗；或抗VEGF抗體或抗VEGF受體抗體，例如，rhuMAb及RHUFab；VEGF適體，例如，哌加他尼(Macugon)；FLT-4抑制劑、FLT-3抑制劑、VEGFR-2 lgG1抗體、Angiozyme(RPI4610)及貝伐單抗(AvastinTM)。
    如本文所使用，「光動力療法」係指使用某些被稱為光敏化化合物之化學品以治療或預防癌症之療法。光動力療法之實例包括利用如(例如)VISUDYNETM及卟吩姆(porfimer)鈉之化合物之療法。
    如本文所使用，「血管生成抑制性類固醇」係指阻斷或抑制血管生成之化合物，如(例如)阿奈可他(anecortave)、去炎松(triamcinolone)、氫化可的松(hydrocortisone)、11-α-表氫可的松、去氧皮醇(cortexolone)、17α-羥孕酮、皮質脂酮、去氧(腎上腺)皮質酮、睪酮，雌酮及地塞米松(dexamethasone)。
    含有皮質類固醇之植入物係指諸如(例如)氟輕鬆(fluocinolone)、地塞米松之化合物。
    「其他化療化合物」包括(但不限於)植物生物鹼類、激素化合物及拮抗劑；生物反應調節劑，較佳係淋巴細胞活素或干擾素；反義寡核苷酸或寡核苷酸衍生物；shRNA或siRNA；或混雜化合物或具有其他或未知作用機制之化合物。
    由代碼、一般或商標名稱所識別之活性化合物之結構可自標準綱要「默克索引(The Merck Index)」之實際版或自資料庫(例如，專利國際(Patents International)(例如，IMS World Publications))獲得。
    本發明中參考文獻之引用皆不應被理解為承認所引用之參考文獻係將負面影響本發明之可專利性之先前技術。
    可如相關技術中所述，製備並投與可與本文所述之(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-(4-{甲基-[4-(4-甲基-3-側氧基-哌嗪-1-基)-反式-環己基甲基]-胺基}-苯基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮之結晶型組合使用之上述化合物。 投與
    本發明亦提供一種醫藥製劑，其包含如本文所述之(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-(4-{甲基-[4-(4-甲基-3-側氧基-哌嗪-1-基)-反式-環己基甲基]-胺基}-苯基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮之結晶型及至少一種醫藥上可接受的載劑。
    可單獨或與一或多種其他治療化合物組合投與本文所述之該結晶型，可能的組合療法係呈固定組合形式、或本發明化合物及一或多種其他治療(包括預防)化合物之投與係交錯或彼此獨立地提供、或固定組合及一或多種其他治療化合物之組合投與。除此以外或另外，可將該固體形式與化療、輻射療法、免疫療法、光療法、外科介入術或此等之組合組合投與，以尤其用於腫瘤治療。如上所述，長期療法同樣可作為其他治療策略中之輔助療法。其他可能的療法係保持患者在腫瘤退化後之狀態之療法，或甚至係化學預防療法(例如在處於風險中之患者中)。
    該活性成分之劑量取決於各項因素，其包括該患者之類型、種類、年齡、體重、性別及醫學病症；待治療之病症之嚴重度；投藥途徑；該患者之腎及肝功能；所使用之特定化合物。一般技術之醫師、臨床醫師或獸醫可容易確定及處方有效量之所需藥物，以預防、反擊或阻止該病症之發展。達到產生療效之範圍內之藥物濃度之最佳精度需要基於藥物至靶位點之可用性之動力學的方案。
    待投與給溫血動物(例如，約70 kg體重之人類)之如本文所述之(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-(4-{甲基-[4-(4-甲基-3-側氧基-哌嗪-1-基)-反式-環己基甲基]-胺基}-苯基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮之結晶型之劑量較佳係約3 mg至約15 g/人/天，更佳係約10 mg至約3 g/人/天，仍更佳係約50 mg至1.5 g/人/天，其係不分開以1次劑量或以較佳分成2至4次(例如，2或3次)可具有(例如)相同大小之單劑量投與。通常，兒童接受成人劑量之一半。
    可藉由任何習知途徑，尤其係非經腸(例如，呈可注射容易或懸浮液形式)、經腸(例如，經口，(例如)呈錠劑或膠囊形式)、局部(例如，呈洗劑、凝膠、藥膏或乳霜之形式，或呈鼻內或栓劑形式)，投與該固體型。局部投與係(例如)至皮膚。局部投與之另一形式係投與至眼睛。可以習知方法，藉由與醫藥上可接受的載劑或稀釋劑混合，製造與至少一種醫藥上可接受的載劑或稀釋劑組合且包含本發明化合物之醫藥組合物。
    本發明亦係關於一種醫藥組合物，其包含有效量(尤其係有效治療上述疾病中之一者之量)之如本文所述之(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-(4-{甲基-[4-(4-甲基-3-側氧基-哌嗪-1-基)-反式-環己基甲基]-胺基}-苯基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮之結晶型，及適用於局部、經腸(例如，經口或直腸)或非經腸投與且可係無機或有機、固體或液體之一或多種醫藥上可接受的載劑。尤其可存在用於經口投藥之錠劑或明膠膠囊，其包括活性成分與稀釋劑(例如，乳糖、葡萄糖、甘露醇、及/或甘油)、及/或潤滑劑及/或聚乙二醇。錠劑亦可包含黏合劑，例如，矽酸鎂鋁、澱粉(如玉米、小麥或大米澱粉)、明膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉及/或聚乙烯吡咯啶酮，且如果需要，則包含崩解劑，例如，澱粉、瓊脂、海藻酸或其鹽(如海藻酸鈉)、及/或發泡劑混合物、或吸附劑、染料、調味劑及甜味劑。亦可使用呈非經腸可投與組合物形式或呈輸注溶液形式之本發明醫藥上活性化合物。該等醫藥組合物可經滅菌及/或可包含賦形劑，例如，防腐劑、安定劑、潤濕化合物及/或乳化劑、增溶劑、用於調節滲透壓之鹽及/或緩衝劑。本發明醫藥組合物(如果需要，可包含其他藥理活性物質)係以本身已知之方式(例如，藉由習知的混合、造粒、摻和、溶解或凍乾製程)製得，且包含約1%至99%(尤其係約1%至約20%)之活性成分。 合成途徑：實例106：(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-(4-{甲基-[4-(4-甲基-3-側氧基-哌嗪-1-基)-反式-環己基甲基]-胺基}-苯基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮
    將磷酸鉀(4.44 g，20.29 mmol)注入可密封之反應燒瓶中，排空並在170℃下加熱15 min。在室溫下，該反應燒瓶經氬氣再充滿，且依序添加中間物75.6(3.64 g，10.15 mmol)、中間物106.1(5.48 g，12.18 mmol)、二噁烷(75 ml)及(+/-)-反式-1,2-二胺基環己烷(0.37 ml，3.04 mmol)。在真空下，小心排空該反應燒瓶(2x)，且經氬氣再充滿(2x)，及添加碘化銅(I)(0.586 g，3.04 mmol)。在95℃下，攪拌該反應混合物22.5 h。在EtOAc(3x)與水(3x)之間萃取該混合物。用鹽水清洗有機相，並在Na2SO4上乾燥，過濾並蒸發至乾。藉由反相預備性HPLC，接著正相管柱層析(用100% EtOAc至20%MeOH/EtOAc洗脫)純化殘留物，獲得TFA鹽，將其在EtOAc(2x)與1 M NaHCO3水溶液(1x)之間萃取。用鹽水清洗有機相，且在Na2SO4上乾燥，過濾並蒸發至乾，獲得呈白色固體之標題化合物(1.59 g，2.41 mmol，23.8%)：HPLC：EtRet=4.57 min；LC-MS：m/z 659.2[M+H]+；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) 0.88-1.01(m,2 H) 1.05-1.14(m,2 H) 1.16(d,J=5.86 Hz,3H) 1.21(d,J=6.25 Hz,3 H) 1.48-1.62(m,1 H) 1.73(dd,4 H) 2.14-2.27(m,1 H) 2.65(t,J=5.47 Hz,2 H) 2.76(s,3 H) 2.85(s,3 H) 3.02(s,2 H) 3.06-3.20(m,4 H) 3.54(d,1 H) 3.71(s,3 H) 3.87(d,J=19.53 Hz,1 H) 4.39-4.47(m,1 H) 5.92(s,1 H) 6.54(d,2 H) 6.81(s,1 H) 6.87(d,2 H) 7.02(s,1 H) 7.33(s,4 H)。 中間物106.1：4-(4-{[(4-碘-苯基)-甲基-胺基]-甲基}-反式-環己基)-1-甲基-哌嗪-2-酮
    在0℃下，將HCl之4 M二噁烷溶液(105 ml，418 mmol)添加至含於二噁烷(52.3 ml)中之中間物106.2(13.3 g，20.9 mmol)之溶液中。在室溫下，攪拌該反應混合物0.5 h。濃縮該溶液，並將該殘留物溶於MeOH(157 ml)中，在0℃下，滴加三乙胺(27.3 ml，196 mmol)，且在室溫下攪拌該混合物1 h。濃縮該反應混合物，並在EtOAc(2x)與1 M NaHCO3水溶液(1x)之間萃取該殘留物。用鹽水清洗有機相，並在Mg2SO4上乾燥，過濾，並蒸發至乾。將該處理物質懸浮於Et2O(50 ml)中，且在攪拌及超音波處理30 min之後，將其在濾紙上過濾，用Et2O(50 ml)清洗，且在高度真空下乾燥，以獲得白色粉末(8.11 g，18.0 mmol，86%)。HPLC：EtRet=4.035 min；LC-MS：m/z 442.1[M+H]+；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) 0.84-1.02(m,2 H) 1.02-1.12(m,2 H) 1.52-1.60(m,1 H) 1.60-1.84(m,4 H) 2.16-2.27(m,1 H) 2.65(t,J=5.47 Hz,2 H) 2.76(s,3 H) 2.85(s,3 H) 3.02(s,2 H) 3.10(d,J=7.03 Hz,2 H) 3.14-3.20(m,2 H) 6.47(d,2 H) 7.37(d,2 H)。 中間物106.2：[[2-(第三丁氧羰基-甲基-胺基)-乙基]-(4-{[(4-碘-苯基)-甲基-胺基]-甲基}-反式-環己基)-胺基]-乙酸甲酯
    在0℃下，將NaBH(OAc)3(13.7 g，64.7 mmol)分批添加至含於DCM(108 ml)中之中間物105.3(9.45 g，21.6 mmol)、甲基-(2-側氧基-乙基)-胺基甲酸第三丁酯(4.11 g，23.7 mmol)及AcOH(3.7 ml，64.7 mmol)之懸浮液中。在室溫下攪拌1 h之後，將飽和NaHCO3水溶液小心添加至該反應混合物中至pH 8，接著用DCM萃取(2x)。在Mg2SO4上乾燥有機相，過濾，並蒸發，獲得粗製標題中間物(13.3 g，20.9 mmol，97%，具有90%純度)。該物質係無需進一步純化而用於下一步驟中。HPLC：EtRet=5.32 min；LC-MS=m/z 574.3[M+H]+。 中間物105.3：(4-{[(4-碘-苯基)-甲基-胺基]-甲基}-反式-環己基胺基)-乙酸甲酯
    在-10℃下，將碳酸鉀(14.3 g，103 mmol)及2-溴乙酸甲酯(4.77 ml，51.7 mmol)依序添加至含於DMF(300 ml)中之中間物105.4(16.9 g，49.2 mmol)之溶液中。在-10℃至10℃下，攪拌該懸浮液4.5 h。用EtOAc稀釋該反應混合物，用水及鹽水清洗有機相，且在Na2SO4上乾燥，過濾並蒸發至乾。藉由正相管柱層析(用100% DCM至100% EtOAc洗脫)純化該殘留物，獲得呈棕色油之標題化合物(9.45 g，21.6 mmol，43.8%)。HPLC：EtRet=4.22 min；LC-MS=m/z 417.0[M+H]+。 中間物105.4：(反式-4-胺基-環己基甲基)-(4-碘-苯基)-甲胺
    在0℃下，將TFA(114 ml，1484 mmol)滴加至含於DCM(300 ml)中之中間物77.1(21.9 g，49.5 mmol)之溶液中。在室溫下，攪拌該反應混合物30 min，隨後在真空下濃縮。用EtOAc稀釋該殘留物，並在0℃下藉由添加2 M NaOH調整至pH 9。將該等相分離，並用EtOAc萃取水層。用水及鹽水清洗有機層，在Na2SO4上乾燥，並過濾。在真空中濃縮，獲得呈灰色固體之標題化合物(16.9 g，47.8 mmol，97%)。HPLC：EtRet=3.92 min；LC-MS：m/z 345.1[M+H]+。 中間物77.1：(4-{[(4-碘-苯基)-甲基-胺基]-甲基}-反式-環己基)胺基甲酸第三丁酯
    在室溫下，將AcOH(0.199 ml，3.48 mmol)、甲醛(37%水溶液，0.259 ml，3.48 mmol)及NaBH(OAc)3(737 mg，3.48 mmol)依序添加至含於DCM(15 ml)中之中間物75.7(748 mg，1.74 mmol)之溶液中。在室溫下攪拌該反應混合物2 h，隨後用DCM稀釋，且用2 M NaCO3水溶液清洗(2x)。在NaSO4上乾燥有機相，過濾且蒸發至乾。藉由Combi-Flash CompanionTM(Isco inc.)管柱層析(SiO2；梯度洗脫，庚烷/AcOEt 98:2→7:3)純化所得之粗製物質，以獲得呈無色固體之標題化合物(584 mg，1.31 mmol，76%)。TLC：RF=0.36(庚烷/ACOEt 3:1)；HPLC：AtRet=2.76 min；LC-MS：m/z 445.4[M+H]+；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)：0.90-1.13(m,4 H),1.36(s,9 H),1.48-1.66(m,3 H),1.69-1.81(m,2 H),2.87(s,3 H),3.08-3.21(m,1 H),3.12(d,J=7.1,2 H),6.45-6.54(m,2 H),6.68(d,J=8.1,1 H),7.34-7.43(m,2 H)。 中間物75.7：{4-[(4-碘-苯基胺基)-甲基]-反式環己基}-胺基甲酸第三丁酯
    在室溫下，將AcOH(0.523 ml，9.13 mmol)、(4-甲醯基-環己基)-胺基甲酸第三丁酯(1.14 g，5.02 mmol)及NaBH(OAc)3(1.94 g，9.13 mmol)依序添加至含於DCM(25 ml)中之4-碘-苯胺(1 g，4.57 mmol)之溶液中。在室溫下，攪拌該反應混合物1 h，隨後用Et2O稀釋，且依序用2 M HCl水溶液及2 M Na2CO3水溶液清洗。在Na2SO4上乾燥有機相，過濾且蒸發至乾。藉由Combi-Flash CompanionTM(Isco inc.)管柱層析(SiO2；梯度洗脫，庚烷/AcOEt 95:5→1:1)純化所得之粗製物質，以獲得呈無色固體之標題化合物(1.56 g，3.62 mmol，79%)。TLC：RF=0.72(庚烷/AcOEt 1:1)；HPLC：AtRet=2.64 min；LC-MS：m/z 431.4[M+H]+；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)：0.87-1.03(m,2 H),1.03-1.17(m,2 H),1.32-1.48(m,1 H),1.37(s,9 H),1.70-1.86(m,4 H),2.76-2.86(m,2 H),3.08-3.25(m,1 H),5.77-5.89(m,1 H),6.34-6.46(m,2 H),6.59-6.71(m,1 H),7.24-7.35(m,2 H)。 中間物75.6：(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮
    在室溫下，攪拌含於1.25 M HCl的MeOH溶液(128 ml)中之中間物75.5(3.96 g，7.98 mmol)之溶液30 min。將該反應混合物蒸發至乾，且將所得殘留物溶於MeOH(40 ml)中。在室溫下，添加Et3N(5.56 ml，39.9 mmol)，隨後攪拌該混合物15 min，且蒸發至乾。藉由Combi-Flash CompanionTM(Isco inc.)管柱層析(SiO2；梯度洗脫，[庚烷/DCM 1:1]/TBME 9:1→100% TBME)純化所得之粗製物質，以獲得呈灰白色固體之標題化合物(2.51 g，7.24 mmol，91%，ee 92%)。TLC：RF=0.13(庚烷/DCM/TBME 1:1:2)；HPLC：AtRet=2.03 min；LC-MS：m/z 346.4[M+H]+；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)：1.16(d,J=6.1,3 H),1.21(d,J=6.1,3 H),3.36(d,J=19.8,1 H),3.51(d,J=19.8,1 H),3.72(s,3 H),4.40(spt,J=6.1,1 H),5.55(d,J=3.4,1 H),6.79(s,1 H),6.84(s,1 H),7.26-7.33(m,2 H),7.35-7.42(m,2 H),8.49(d,J=39,1 H)。 中間物75.5：{2-[(S)-(4-氯-苯基)-((S)-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺基)-甲基]-4-異丙氧基-5-甲氧基-苯基}乙酸乙酯
    將中間物75.3(10.97 g,28.6 mmol)及無水THF(50 ml)注入250-ml燒瓶中，隨後在真空下排空，且用氬氣再充滿(3x)。在室溫下，依序添加中間物75.4(15.75 g，57.2 mmol)及四氟硼酸雙(乙腈)(1,5-環辛二烯)銠(I)(1.09 g，2.86 mmol)，且在60℃下加熱所得之橙色懸浮液並攪拌2 h。在60℃下，再添加四氟硼酸雙(乙腈)(1,5-環辛二烯)銠(I)(1.09 g，2.86 mmol)，且再攪拌該混合物4 h。將該反應混合物冷卻至室溫，用AcOEt稀釋，且用水清洗。在Na2SO4上乾燥有機相，過濾並蒸發至乾。藉由Combi-Flash CompanionTM(Isco inc.)管柱層析(SiO2；梯度洗脫，庚烷/AcOEt 95:5→3:7)純化所得之粗製物質，以獲得呈褐色樹脂之標題化合物(3.96 g，7.98 mmol，28%)。TLC：RF=0.29(庚烷/AcOEt 1:1)；HPLC：AtRet=2.70 min；LC-MS：m/z 496.3[M+H]+；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)：1.10-1.19(m,15 H),1.23(d,J=5.9,3 H),3.57(d,J=16.4,1 H),3.68(d,J=16.1,1 H),3.73(s,3 H),3.93-4.05(m,2 H),4.37-4.45(m,1 H),5.62(d,J=6.1,1 H),5.82(d,J=6.1,1 H),6.82(s,1 H),6.94(s,1 H),7.25-7.30(m,2 H),7.36-7.41(m,2 H)。 中間物75.4：(4-氯-苯基)-三甲基錫烷
    在-10℃下，將含於Et2O中之溴化4-氯苯基鎂之1 M溶液(92 ml，92 mmol)歷時40 min緩慢添加至含於THF中之氯化三甲基錫之1 M溶液(92 ml，92 mmol)中，使得該溫度不超過0℃。添加之後，將冷浴移除，且在室溫下攪拌所得懸浮液1 h。添加NH4Cl之飽和水溶液(14 ml)，接著添加水，直至沉澱物完全溶解。將該混合物轉移至分液漏斗中，並用Et2O萃取(3x)。在NaSO4上乾燥合併之有機部份，過濾並蒸發至乾。藉由Combi-Flash CompanionTM(Isco inc.)管柱層析(SiO2；用環己烷等溶度洗脫)純化所得之粗製物質，以獲得呈無色油之標題化合物(24.47 g，89 mmol，97%)。TLC：RF=0.76(環己烷/AcOEt 95:5)；HPLC：AtRet=3.25 min；1H NMR(400 MHz,CDCl3)：0.31(s,9 H) 7.32-7.36(m,2 H) 7.41-7.45(m,2 H)。 中間物75.3：(4-異丙氧基-5-甲氧基-2-{[(E)-(S)-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺基]-甲基}-苯基)-乙酸乙酯
    在0℃(冰浴)下，將Ti(OEt)4(27.3 ml，130 mmol)添加至含於DCM(200 ml)中之中間物75.2(9.14 g，32.6 mmol)及(S)-(-)-2-甲基-2-丙烷亞磺醯胺(5.93 g，48.9 mmol)之溶液中。在迴流下加熱該反應混合物，攪拌5 h，隨後冷卻至室溫，且藉由小心添加水(14.7 ml)驟冷。經由矽藻土墊過濾所得之白色沉澱物，用DCM清洗該濾餅，且隨後將濾液蒸發至乾。藉由Combi-Flash CompanionTM(Isco inc.)管柱層析(SiO2；梯度洗脫，庚烷/AcOEt 95:5→1:1)純化所得之粗製物質，以獲得呈黃色油之標題化合物(11.07 g，28.9 mmol，89%)。TLC：RF=0.40(庚烷/AcOEt 1:1)；HPLC：AtRet=2.35 min；LC-MS：m/z 384.5[M+H]+；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)：1.17(t,J=7.1,3 H) 1.15(s,9 H) 1.27(d,J=6.1,6 H) 3.83(s,3 H) 3.94-4.07(m,4 H) 4.58-4.66(m,1 H) 7.04(s,1 H) 7.50(s,1 H) 8.49(s,1 H)。 中間物75.2：(2-甲醯基-4-異丙氧基-5-甲氧基-苯基)-乙酸乙酯
    在0℃(冰浴)下，將SnCl4(1 M DCM溶液，95 ml，95 mmol)歷時45 min緩慢添加至含於DCM(350 ml)中之中間物75.1(11.94 g，47.3 mmol)及二氯甲氧基甲烷(8.56 ml，95 mmol)之溶液中。添加之後，在0℃下再攪拌該反應混合物45 min，隨後倒入水，並用DCM萃取(2x)。用2 M Na2CO3水溶液清洗有機相，隨後，在Na2SO4上乾燥，過濾並蒸發至乾。藉由Combi-Flash CompanionTM(Isco Inc.)管柱層析(SiO2；梯度洗脫，庚烷/AcOEt 95:5→1:1)純化所得之粗製物質，以獲得呈黃色油之標題化合物(11.13 g，39.7 mmol，84%)，其放置後結晶成灰白色固體。TLC：RF=0.50(庚烷/AcOEt 1:1)；HPLC：AtRet=1.93 min；LC-MS：m/z 281.4[M+H]+；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)；1.18(t,J=7.1,3 H) 1.28(d,J=6.1,6 H) 3.84(s,3 H) 4.01(s,2 H) 4.07(q,J=7.1，2 H) 4.56-4.68(m,1 H) 7.03(s,1 H) 7.45(s,1 H) 9.93(s,1 H)。 中間物75.1：(4-異丙氧基-3-甲氧基-苯基)-乙酸乙酯
    在60℃下，加熱含於DMF(100 ml)中之乙基(4-羥基-3-甲氧基-苯基)-乙酸乙酯(11.22 g，53.4 mmol)及K2CO3(22.13 g，160 mmol)之混合物。添加2-碘丙烷(9.06 ml，91 mmol)，且在60℃下，強力攪拌該混合物5 h。將該反應混合物冷卻至室溫，用AcOEt稀釋，並用水清洗。將水相分離，且用AcOEt進一步萃取。在Na2SO4上乾燥合併之有機部份，過濾，並蒸發至乾。藉由Combi-Flash CompanionTM(Isco Inc.)管柱層析(SiO2；梯度洗脫，庚烷/AcOEt 98:2→3:1)純化所得之粗製物質，以獲得呈無色油之標題化合物(11.94 g，47.3 mmol，89%)。TLC：RF=0.44(庚烷/AcOEt 7:3)；HPLC：AtRet=2.14 min；LC-MS：m/z 253.4[M+H]+；1H NMR(400 MHz,CDCl3)：1.28(t,J=7.1,3 H),1.38(d,J=6.1,6 H),3.56(s,2 H),3.87(s,3 H),4.17(q,J=7.1,2 H),4.50(h,J=6.1,1 H),6.77-6.89(m,3 H)。 製造實例106化合物之硫酸鹽之結晶型I之方法：A：漿料法溶劑：異丙醇
    (1)　首先，將約5 mg之原料藥溶於100 μl IPA中。
    (2)　將364 μl 0.025 N硫酸極緩慢地添加至該溶液中，此允許在60℃攪拌期間緩慢沉澱。
    (3)　在室溫下，攪拌該懸浮液過夜。
    (4)　藉由離心移除上清液。
    (5)　在40℃真空烘箱中乾燥固體產物，且藉由XRPD(X射線粉末繞射)進行研究。擴大該製程之規模，且使用XRPD另外對大規模樣品進行特徵分析。獲得結晶型I。
    在室溫下，使用配備有自動樣品改變器、θ-θ測角器、自動光束發散狹縫、二次單色儀及閃爍計數器之Bruker AXS GMBH D8Discover粉末X射線繞射儀(Cu Kα輻射)，收集X射線繞射數據。藉由在一玻璃過濾器中輕輕擠壓該化合物，製備用於分析之樣品。該樣品在旋轉的同時受銅Kα1 X-射線(波長=1.54184埃)輻射，其中以40 kV/40 mA操作該x射線管。使用以連續模式(設定為在5度至45度之2θ範圍內之120秒計數/0.02度步進)運行之測角器進行分析。將所獲得之峰與矽參照標準物反向對準。 儀器名稱：X-射線繞射儀
    模式：D8 Discover
    製造商：Bruker AXS GMBH
    波長：1.54184 (Cu)
    產生器設定值：40.00 KV，40.00 mA
    單色儀
    檢測器：HI-STAR
    幀尺寸：1024像素，107.79 mm 實驗方法：
    2θ開始值：5.0度
    2θ結束值：45.0度
    像素重疊：20%
    積分步進：0.02度
    掃描時間：120秒
    溫度：室溫 表A：實例106硫酸鹽結晶型I(A：漿料法)之XRPD數據
    B：反溶劑法溶劑：異丙醇
    (1)　首先，將約5 mg之原料藥溶於91 μl 0.025 N硫酸IPA中。
    (2)　在55至60℃下，添加反溶劑甲基第三丁基醚，以使該化合物在攪拌期間沉澱。
    (3)　在55至60℃下，攪拌該懸浮液過夜。
    (4)　藉由離心移除上清液。
    (5)　在40℃真空烘箱中，乾燥固體產物過夜，且藉由XRPD研究。擴大該製程之規模，且使用XRPD另外對大規模樣品進行特徵分析。獲得結晶型I。
    使用此方法，形成(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-(4-{甲基-[4-(4-甲基-3-側氧基-哌嗪-1-基)-反式-環己基甲基]-胺基}-苯基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮硫酸氫鹽單水合物。 表B：實例106硫酸鹽結晶型I(B：反溶劑法)之XRPD數據
    誤差+/- 0.2°
    熟習晶體學者應瞭解，表及圖式中所記錄之各個峰之相對強度可由於諸多因素(如，X射線束中之晶體定向作用、及分析物質之純度)而變化。峰位置亦可由於樣品重量之變化而偏移，但仍係實質上相同。
    咸信所形成之硫酸鹽係硫酸氫鹽。
    本發明亦係關於如本文所述之實例106硫酸鹽結晶型I之製法。
    圖1揭示使用漿料法所獲得之實例106硫酸鹽結晶型I之X射線粉末繞射數據。
    圖2揭示使用反溶劑法所獲得之實例106硫酸鹽結晶型I之X射線粉末繞射數據。
    (無元件符號說明)
    权利要求:
    Claims (12)
    [1] 一種(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-(4-{甲基-[4-(4-甲基-3-側氧基-哌嗪-1-基)-反式-環己基甲基]-胺基}-苯基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮硫酸鹽之結晶型。
    [2] 如請求項1之(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-(4-{甲基-[4-(4-甲基-3-側氧基-哌嗪-1-基)-反式-環己基甲基]-胺基}-苯基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮硫酸鹽之結晶型，其中該硫酸鹽係硫酸氫鹽。
    [3] 如請求項1或請求項2之(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-(4-{甲基-[4-(4-甲基-3-側氧基-哌嗪-1-基)-反式-環己基甲基]-胺基}-苯基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮硫酸氫鹽之結晶型，其具有包括以下峰之粉末X射線繞射圖(使用Cu Kα輻射)：18.8、21.3及22.7° 2θ角(誤差+/- 0.2°)。
    [4] 如請求項1或2之(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-(4-{甲基-[4-(4-甲基-3-側氧基-哌嗪-1-基)-反式-環己基甲基]-胺基}-苯基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮硫酸氫鹽之結晶型，其具有與本文圖1中所示之粉末X射線繞射圖實質上相同之粉末X射線繞射圖(使用Cu Kα輻射)。
    [5] 如請求項1或2之(S)-1-(4-氯-苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-(4-{甲基-[4-(4-甲基-3-側氧基-哌嗪-1-基)-反式-環己基甲基]-胺基}-苯基)-1,4-二氫-2H-異喹啉-3-酮硫酸氫鹽之結晶型，其具有與本文圖2中所示之粉末X射線繞射圖實質上相同之粉末X射線繞射圖(使用Cu Kα輻射)。
    [6] 如請求項1或2之結晶型，其係用作醫藥。
    [7] 如請求項1或2之結晶型，其係用於治療由MDM2及/或MDM4之活性介導之病症或疾病。
    [8] 一種如請求項1、2、3、4或5中任一項之結晶型之用途，其係用於製造用於治療個體中由MDM2及/或MDM4之活性介導之病症或疾病之藥物。
    [9] 一種醫藥組合物，其包含治療上有效量之如請求項1、2、3、4或5中任一項之結晶型及一或多種醫藥上可接受的載劑。
    [10] 一種如請求項1、2、3、4或5中任一項之結晶型之用途，其係用於製造用於調節個體之MDM2及/或MDM4活性之藥物。
    [11] 如請求項7或8之結晶型或用途，其中該病症或疾病係增生性病症或疾病。
    [12] 如請求項1或2之結晶型，其係與一或多種治療活性劑組合。
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    法律状态:
    2017-11-11| MM4A| Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees|
    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
    CN2010078927||2010-11-19||
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